O trato respiratório bovino normalmente contém uma mistura de colónias bacterianas e vários organismos virais, que podem existir sem causar qualquer patologia. Esta comunidade de organismos patogénicos, simbióticos e comensais é chamada de microbioma e é um importante sistema dinâmico e complexo que mantém a homeostase imunológica nos bovinos.  

A colonização do trato respiratório bovino começa imediatamente após o nascimento e evolui rapidamente até à segunda semana de vida. A microbiota nasofaríngea dos bezerros é dominada por Proteobactéria (Gram-negativa), com quantidades abundantes de Mannheimia, Moraxella, Bacteroides, Streptococcus e também Pseudomonas.  

A composição da microbiota respiratória está associada ao estado de saúde do animal. Os fatores predisponentes a doenças perturbam frequentemente o ecossistema microbiano respiratório, provocando padrões de colonização atípica e disbiose progressiva. 

A M. haemolytica pode ser um bom exemplo de mudança dinâmica na composição da microbiota no caso de uma perturbação da homeostase imunológica². Em gado saudável a M. haemolytica mais comumente isolada é o serotipo A2. Este serotipo não mostra um comportamento destrutivo³ e não é geralmente detetado no tecido pulmonar afetado, em contraste com o serotipo A1, que é muito mais agressivo. Quando os fatores que induzem stress ocorrem e a imunidade é comprometida, o A1 coloniza a mucosa nasofaríngea e substitui rapidamente outros serotipos de Mannheimia. Esta mudança pode ser considerada como o início da pasteurelose.  

Uma vez estabelecido um alto nível de A1 na mucosa nasofaríngea, o ar inalado carregado com pequenas gotículas (1-5 μm) contendo o A1 pode chegar ao alvéolo sem qualquer contacto com as defesas traqueobrônquicas ("escada rolante" mucociliar e TAB - péptidos antimicrobianos traqueais), aos quais as Pasteurellas são altamente sensíveis.  

A presença de Mannheimia A1 na superfície pulmonar inicia uma reação inflamatória interagindo com macrófagos que servem como uma linha primária de defesa hospedeira. Os brônquios, os bronquíolos e os alvéolos são subsequentemente infiltrados por neutrófilos. 

Um dos fatores mais importantes de virulência de M. haemolytica é a leucotoxina (Lkt) produzida durante a fase logarítmica do crescimento bacteriano. A produção de Lkt está inversamente correlacionada com a concentração de oxigénio no tecido pulmonar.  

A Lkt induz reações relacionadas com a dose⁴ e provoca alterações nos leucócitos dos bovinos. Em baixas concentrações, a leucotoxina estimula a resposta imunológica celular através da interação com macrófagos, neutrófilos e linfócitos. Em concentrações mais elevadas, a Lkt induz edema osmótico celular, formação de poros na estrutura da membrana⁴, e necrose celular combinada com uma libertação maciça de citocinas e enzimas pró-inflamatórias⁵, que exacerbam o efeito devastador nas células do sistema imunológico bovino. Finalmente, ocorre um enfraquecimento da imunidade pulmonar. Os danos pulmonares são, neste caso, o resultado da interação entre as bactérias e as defesas do hospedeiro⁶.  

A Mannheimia é capaz de espalhar rapidamente o processo inflamatório do locus primário da infeção para os lóbulos circundantes⁴. Isto ocorre devido a um lipopolissacarídeo (LPS), que tem um efeito prejudicial na integridade do sistema vascular e também aumenta a atividade citolítica da Lkt.  

Como resultado, desenvolve-se pneumonia fibrinosa ou pleuropneumonia. Lesões nos pulmões aparecem bilateralmente, principalmente nos lóbulos cranioventrais. O tecido afetado é geralmente firme, e com consolidação. O edema amarelado característico com fibrino coagulado nos septos interlobulares pode ser frequentemente detetado⁷. A fibrina coagulada também pode ser visível nos vasos linfáticos intralobulares. Os lóbulos geralmente têm um aspeto marmoreado, que vai do rosa até uma cor uniforme vermelho-cinza. Os focos cor-de-rosa escuro são geralmente cercados por uma linha fina brilhante, contendo uma acumulação de células inflamatórias que criam uma demarcação acentuada de fácil deteção. A fibrina coagulada também está presente no interior dos brônquios. Em estados avançados da mannheimiose, estas mudanças podem ser visíveis nos lóbulos médios e caudais. No caso da pleuropneumonia fibrinosa, a imagem da patologia é semelhante, mas a pleurite fibrinosa é mais intensiva. 

No passado, a prevenção da mannheimiose bovina baseava-se quase exclusivamente na terapêutica antibiótica sistémica. A administração profilática de antibióticos de longa duração em bezerros antes de eventos stressantes tornou-se uma prática comum, mas os profissionais de saúde e os agricultores atuais sabem que os antibióticos são uma espada de dois gumes. As evidências atuais indicam que o uso generalizado de antibióticos contribuiu para o aparecimento de múltiplas estirpes de M. haemolytica resistentes aos antibióticos⁸. 

É por isso que outras abordagens não antibióticas à mannheimiose bovina, como a vacinação, estão constantemente a ser investigadas.  

Desde a década de 1980, a vacinação com bacterinas inativadas inteiras tem sido realizada com uma eficácia questionável. As bacterinas mortas, claro, induzem um aumento dos anticorpos aglutinantes, mas não têm praticamente nenhuma resposta antitóxica ao fator de virulência mais importante: a leucotoxina. Com efeito, existem evidências de que os animais vacinados com bacterinas podem ser mais suscetíveis a doenças^9,10. Os melhores resultados foram observados após a imunização com bactérias vivas atenuadas, mas por razões de segurança já não são normalmente utilizadas na Europa. É por isso que os esforços dos investigadores se concentraram no desenvolvimento de vacinas à base de leucotoxina¹¹. Este tipo de imunização estimula um aumento dos anticorpos antitoxina e opsonização, proporcionando uma imunidade excecional com uma redução de 50-70% dos sinais clínicos e lesões pulmonares. A elevada eficácia das vacinas anti-leucotoxinas é também o resultado de uma proteção cruzada universal confirmada entre diferentes tipos de Lkt produzidos por serotipos que não os A1 mais comuns (A5,A6,A8, A9 ou A12)¹². 

A Mannheimia haemolytica é tipicamente associada a pneumonia fatal¹³. Os bezerros geralmente ficam infetados imediatamente após o nascimento, devido ao contacto nasal com as suas mães. Em animais saudáveis, a Mannheimia comporta-se como uma bactéria comensal, até que apareçam fatores stressantes. A prevenção da BRD não deve basear-se na utilização regular de antibióticos, mas sim em práticas de bem-estar e prevenção da gestão, como a vacinação, a fim de controlar esta doença dispendiosa nos bovinos.  
 

Autor: Wojciech Ptak, DVM .

^{Referências:} 
 

^{1. C. Blakebrough-Hall, A. Dona, M. J. D’occhio, J. McMeniman & L. A González, 2020. Diagnosis of Bovine Respiratory Disease in feedlot cattle using blood 1H NMR metabolomics. Sci Rep 10:115} 

^{2. Edouard Timsit, DVM, PhDa, Chris McMullen, BScb, Samat Amat, MSc, PhDb,c,d, , Trevor W. Alexander, PhDc, 2020. Respiratory Bacterial Microbiota in Cattle From Development to Modulation to Enhance Respiratory Health Vet Clin North Am Food Anim 36, 297–320.} 

^{3. Griffin, D., Chengappa, M.M., Kuszak, J., McVey, D.S., 2010. Bacterial pathogens of the bovine respiratory disease complex. Vet Clin North Am Food Anim Pract 26, 381-394.} 

^{4. Roger J. Panciera, Anthony W. Confer. Pathogenesis and Pathology of Bovine  Pneumonia Vet Clin North Am Food Anim Pract. 2010 Jul; 26(2): 191–214.} 

^{5. Jeyaseelan, S., Sreevatsan, S., Maheswaran, S.K., 2002. Role of Mannheimia haemolytica leukotoxin in the pathogenesis of bovine pneumonic pasteurellosis. Anim Health Res Rev 3, 69-82.} 

^{6. Mosier, D., 2015. Review of BRD pathogenesis: The old and the new. Animal Health Research Reviews, 15(2), 166-168.}  

^{7. Malazdrewich C, Thumbikat P, Maheswaran SK, 2004. Protective effect of dexamethasone in experimental bovine pneumonic mannheimiosis. Microbial Pathogenesis, 36(4), 227-236.}  

^{8. Zecchinon, L., Fett, T., Desmecht, D., 2005. How Mannheimia haemolytica defeats host defence through a kiss of death mechanism. Vet Res 36, 133-156.} 

^{9. Auad J, Carbonero Martínez A, Victoria Maure MV, Daffner JF, Gleser HD, 2001. Inoculation trial and humoral response with an inactivated oily vaccine against the bovine respiratory complex (BRC). Veterinaria Argentina, 18(176), 430-439.} 

^{10. Stevens RD, Dinsmore RP, Ellis RP, Katsampas M, 1997. Morbidity and mortality in young Holstein heifer calves vaccinated with a P. haemolytica leukotoxoid. Large Animal Practice, 18(6):23-29.} 

^{11. Tobias Oppermann, Nadine Busse,  Peter Czermak, 2017.  Mannheimia haemolytica growth and leukotoxin production for vaccine manufacturing — A bioprocess review. Electronic Journal of Biotechnology, 28, 95-100.} 

^{12. Rice, J. A., Carrasco-Medina, L., Hodgins, D. C., Shewen, P. E., 2007. Mannheimia haemolytica and bovine respiratory disease. Animal Health Research Reviews, 8(2), 117-128.} 

^{13. Laëtitia Dorso, Maud Rouault, Claire Barbotin, Christophe Chartier, Sébastien Assié, 2021. Infectious Bovine Respiratory Diseases in Adult Cattle: An Extensive Necropsic and Etiological Study. Animals (Basel). 2021 Aug; 11(8): 2280.}